本文是一篇醫學類碩士論文，筆者研究發現PFD和NAC聯合治療IPF具有較好的療效和安全性。與PFD單藥治療相比，聯合治療能夠改善FEV1、DLco%pred，降低血清中Ⅲ-C、HA水平，且不增加各種不良事件發生率。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

兩位獨立審查員系統性地從EMBASE、PubMed、Cochrane Library、CBM(Sinomed)以及中國知網、萬方醫學和維普醫學數據庫中檢索相關文獻，目標為查找建庫至2024年7月之間發表的PFD聯合NAC治療IPF的相關臨床研究。檢索過程中，使用主題詞與自由詞結合的方式進行，輔以手工檢索補充。檢索詞包括“特發性肺纖維化”、“特發性肺間質纖維化”、“老年特發性肺纖維化”、“慢性特發性肺纖維化”、“肺間質纖維化、”“肺纖維化、”“隱源性纖維化肺泡炎”、“吡非尼酮”、“乙酰半胱氨酸”以及其英文對應詞，如："Idiopathic Pulmonary Fibrosis","Idiopathic lung fibrosis","Pulmonary Fibrosis,Idiopathic","Idiopathic Pulmonary Fibroses","IPF","pirfenidone","Esbriet","Deskar","deupirfenidone","1-phenyl-5-(trideuteriomethyl)-1,2-dihydropyridin-2-one","PFD","N-Acetylcysteine","Acetylcysteine","Broncholysin","Zambon,NAC","Acetylin","NAC"等等。檢索策略中應用了"AND"、"OR"、"NOT"等邏輯連接詞，以提高檢索的特異性和效率。具體的檢索策略見下表（表1-1）。此外，還在ClinicalTrials.gov上查閱了已注冊但尚未發表的隨機對照試驗。文獻篩選流程嚴格遵循雙盲篩選原則：所有文獻均經過雙盲篩選流程，由兩名研究人員獨立完成初步篩選。首輪篩選基于標題及摘要信息進行內容匹配，當摘要中數據信息不足以支持判斷時，則調閱全文文檔進行深入評估。針對篩選過程中產生的意見分歧，兩位審查員將進行充分討論協商解決。若爭議持續存在，則邀請第三位資深學術審查員介入并進行最終裁決。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：

（1）研究對象為根據2022版美國胸科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科協會IPF臨床指南[18]定義診斷的IPF患者：①排除其他已知病因的間質性肺疾病，例如居住和職業環境暴露，結締組織疾病和藥物等引起的ILD；以及出現下述第②或第③條表現。②高分辨率CT表現為普通型間質性肺炎；③有肺組織病理的患者，符合高分辨率CT表型與肺臟病理表型的特定組合。 非兒童；不受性別和種族限制。

（2）干預措施：吡非尼酮和乙酰半胱氨酸聯合治療；

（3）對照組：吡非尼酮單藥治療；

（4）治療周期均≥12周，包括≥1項下列結局指標：FVC、FEV1、DLco%pred、6MWD、Ⅲ-C、HA、CAT評分、出現≥1種不良反應、出現嚴重不良反應、胃腸道不良反應、光敏性及皮膚相關不良反應、轉氨酶升高、急性加重、死亡；

（5）研究類型：RCT試驗。

排除標準：

（1）重復文獻； （2）系統性評價、評論、綜述、會議、動物實驗、個案報道等； （3）研究未提供全文、樣本量不足（≤3名受試者/組）、研究內容不吻合、干預措施/對照措施不一致文獻； （4）非RCT、研究方法不吻合、實驗設計不嚴謹、結局指標不一致的文； （5）受試者合并其他嚴重或不穩定疾病； （6）近1月內使用免疫抑制劑類或皮質類固醇藥物者。

2 篩選與評估

2.1 文獻篩選流程

通過既定的檢索策略進行文獻篩選。下圖（圖2-1）描繪制了文獻篩選、選擇以及排除原因的過程。我們在初步檢索中發現了 346 條記錄。在剔除重復文獻并通過閱覽標題和摘要進行篩選后，有 9 篇文獻可能符合納入條件。對全文進行充分審閱后，最終有 8 篇 RCTs[12, 19-25]被納入本次 Meta 分析。

2.2 納入研究基線特征

本次 Meta 分析最終納入了 8 項研究，共計 555 名IPF患者，試驗組278名，對照組277名。他們來自亞洲（7 項研究）和歐洲（1 項研究），平均年齡在 50 歲至 80 歲之間。研究對象接受了PFD和NAC的聯合治療或PFD單藥治療，人群規模從 27 例到 122 例不等。8 項研究均比較了NAC+PFD聯合治療與PFD單藥治療的療效差異。

3 統計分析結果 ............................. 13

3.1 主要結局指標 ................................... 13

3.2 次要結局指標 ............................ 16

3.3 亞組分析 ...................................... 22 

4 討論 ........................ 37

5 不足與展望............................ 40

4 討論

在這項Meta分析中，共納入8篇文獻，包含555名IPF患者。我們通過對納入研究的ΔFVC、ΔFEV1、ΔDLco%pred、Δ6MWD、ΔⅢ-C、ΔHA、呼吸問卷CAT評分、全部不良反應發生率、嚴重藥物不良反應發生率、光敏性及皮膚不良反應發生率、胃腸道不良反應發生率、轉氨酶升高發生率、急性加重率和死亡率等結局指標結果進行匯總分析，發現NAC和PFD聯合治療可能比PFD單藥治療IPF的療效更好。結果顯示，聯合治療在改善部分肺功能關鍵指標（如FEV1、DLco%pred）及纖維化標志物（III-C、HA）方面具有優勢，且并未增加藥物不良反應發生風險。然而，患者運動耐量（6MWD）及主觀癥狀（CAT評分）的改善在兩種治療方案中無明顯差異。這些結論與Wu等人的研究結果一致[16]，與Feng等人的結論相反[15]。進一步亞組分析后發現，口服NAC+PFD聯合治療對FVC改善效果優于PFD單藥治療，NAC+PFD治療對平均年齡≥65歲亞組人群的DLco%pred改善效果較PFD單藥治療更顯著。以下將從藥物作用機制、療效差異性、安全性、亞組特征及臨床意義等方面展開討論，并結合現有文獻對本研究的發現進行深入分析。

PFD在肺纖維化領域中的研究最早可以追溯至20世紀90年代。Gordon等研究人員在由博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型中開展的系列實驗發現[26-32]：PFD可以減少羥脯氨酸、I型前膠原和Ⅲ型前膠原在肺組織中的異常沉積，并且能夠抑制中性粒細胞等炎癥細胞在肺組織和支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中的浸潤，下調TGF-β1 mRNA的表達來阻斷TGF-β細胞信號傳導，抑制了肺組織及BALF中幾種促纖維化因子的表達，具有抗肺組織纖維化的作用。后續在胺碘酮和博來霉素聯合誘導的纖維化小鼠、貓等不同種屬模型中的研究再次驗證了上述發現[33-36]。對人肺成纖維細胞進行的相關體外細胞培養實驗結果顯示，PFD通過抑制細胞周期G1/S期轉換對人成纖維細胞有增殖抑制作用，并且可以降低 Smad2/3磷酸化干預TGF-β通路、減少α-平滑肌肌動蛋白表達來抑制肌成纖維細胞分化[5, 37]。

結論

1、NAC+PFD聯合治療IPF具有較好的療效和安全性。與PFD單藥治療相比，聯合治療改善FEV1、DLco%pred更顯著，降低血清中Ⅲ-C、HA水平更顯著；兩種治療在改善6MWD、CAT評分方面無明顯差異；兩種治療的安全性無明顯差異。

2、NAC給藥方式、患者年齡可以影響聯合治療的療效：口服NAC+PFD聯合治療對FVC改善效果優于PFD單藥治療，而霧化NAC+PFD聯合治療對FVC改善效果與PFD單藥治療無明顯差異；NAC+PFD聯合治療對平均年齡≥65歲亞組人群的DLco%pred改善效果優于PFD單藥治療，而NAC+PFD聯合治療對平均年齡＜65歲亞組人群的DLco%pred改善效果與PFD單藥治療無明顯差異。

參考文獻（略）